Lopez Alavez 2021a - Revision history

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 <div id="cite-14"></div>
-'''[[#citeF-14|[14]]]''' Paweletz, N. and Knierim, M. (1989) "Tumor-related angiogenesis". Critical Reviews in Oncology Hematology 9(3):197-242
+'''[[#citeF-14|[14]]]''' Paweletz, N. and Knierim, M. (1989) "Tumor-related angiogenesis". Critical Reviews in Oncology Hematology 9(3):197-242.
 <div id="cite-15"></div>

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 <div id="cite-1"></div>
-'''[[#citeF-1|[1]]]''' Graña, A. (2015) "Breve evolución histórica del cáncer", Volume 5. Carcinos 1 26&#8211;31
+'''[[#citeF-1|[1]]]''' Graña, A. (2015) "Breve evolución histórica del cáncer". Carcinos 5(1):26-31.
 <div id="cite-2"></div>
-'''[[#citeF-2|[2]]]''' Aibar, S., Celano, C., Chambi, M.C., Estrada, S., Gandur, N., Gange, P., González, C., González, O., Grance, G., Junin, M., Kohen, N., Molina, J., Núñez, M.G., Sáenz, M., Troncoso, M., Vallejos, A. (2008) "Manual de Enfermería Oncológica". Instituto Nacional de Cáncer de Argentina. Argentina: Instituto Nacional del Cáncer. Publicación desconocida
+'''[[#citeF-2|[2]]]''' Aibar, S., Celano, C., Chambi, M.C., Estrada, S., Gandur, N., Gange, P., González, C., González, O., Grance, G., Junin, M., Kohen, N., Molina, J., Núñez, M.G., Sáenz, M., Troncoso, M., Vallejos, A. (2008) "Manual de Enfermería Oncológica". Instituto Nacional de Cáncer. Argentina.
 <div id="cite-3"></div>
-'''[[#citeF-3|[3]]]''' Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R.L., Torre, L.A. and Jemal, A. (2018) "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries", Volume 68. CA: A Cancer Journal for Clinicians 6 394&#8211;424
+'''[[#citeF-3|[3]]]''' Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R.L., Torre, L.A. and Jemal, A. (2018) "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries". CA: A Cancer Journal for Clinicians 68(6):394-424.
 <div id="cite-4"></div>
-'''[[#citeF-4|[4]]]''' Jiménez García, L.F., Merchant Larios, H. (2003) "Biología celular y molecular". México: Pearson Educación. Publicación desconocida 664
+'''[[#citeF-4|[4]]]''' Jiménez García, L.F., Merchant Larios, H. (2003) "Biología celular y molecular". México: Pearson Educación.
 <div id="cite-5"></div>
-'''[[#citeF-5|[5]]]''' Zapata Peña, J., Ortiz, A.C. (2010) "Uso de modelos matemáticos para la descripción del crecimiento de tumores cancerosos", Volume 8. NOVA-Publicación Científica en Ciencias Biomédicas 14 140&#8211;147
+'''[[#citeF-5|[5]]]''' Zapata Peña, J., Ortiz, A.C. (2010) "Uso de modelos matemáticos para la descripción del crecimiento de tumores cancerosos". NOVA-Publicación Científica en Ciencias Biomédicas 8(14):140-147.
 <div id="cite-6"></div>
-'''[[#citeF-6|[6]]]''' Folkman, J. (1971) "Tumor angiogenesis: therapeutic implications", Volume 20. The New England Journal of Medicine 1182&#8211;1186
+'''[[#citeF-6|[6]]]''' Folkman, J. (1971) "Tumor angiogenesis: therapeutic implications". The New England Journal of Medicine 20:1182-1186.
 <div id="cite-7"></div>
-'''[[#citeF-7|[7]]]''' Martínez-Ezquerro, J.D., Herrera, L.A. (2006) "Angiogénesis: VEGF/VEGFRs como blancos terapéuticos en el tratamiento contra el cáncer", Volume 1. Cancerología 83&#8211;96
+'''[[#citeF-7|[7]]]''' Martínez-Ezquerro, J.D., Herrera, L.A. (2006) "Angiogénesis: VEGF/VEGFRs como blancos terapéuticos en el tratamiento contra el cáncer". Cancerología 1:83-96.
 <div id="cite-8"></div>
-'''[[#citeF-8|[8]]]''' Anderson, A.R.A. and Chaplain, M.A.J. (1998) "Continuous and discrete mathematical models of tumor-induced angiogenesis", Volume 60. Addison-wesley. Bulletin of Mathematical Biology 857&#8211;900
+'''[[#citeF-8|[8]]]''' Anderson, A.R.A. and Chaplain, M.A.J. (1998) "Continuous and discrete mathematical models of tumor-induced angiogenesis". Bulletin of Mathematical Biology 60:857-900.
 <div id="cite-9"></div>
-'''[[#citeF-9|[9]]]''' Theocharis, A.D., Skandalis, S.S., Gialeli, Ch. and Karamanos, N.K. (2015) "Extracellular Matrix Structure". Advanced Drug Delivery Reviews 1&#8211;76
+'''[[#citeF-9|[9]]]''' Theocharis, A.D., Skandalis, S.S., Gialeli, Ch. and Karamanos, N.K. (2015) "Extracellular Matrix Structure". Advanced Drug Delivery Reviews 1-76.
 <div id="cite-10"></div>
-'''[[#citeF-10|[10]]]''' Kornblihtt, A.R., Pesce, C.G., Alonso, C.R., Cramer, P., Srebrow, A., Werbajh, S. and Muro, A.F. (1996) "The fibronectin gene as a model for splicing and transcription studies", Volume 10. The FASEB Journal 2 248&#8211;257
+'''[[#citeF-10|[10]]]''' Kornblihtt, A.R., Pesce, C.G., Alonso, C.R., Cramer, P., Srebrow, A., Werbajh, S. and Muro, A.F. (1996) "The fibronectin gene as a model for splicing and transcription studies". The FASEB Journal 10(2):248-257.
 <div id="cite-11"></div>
-'''[[#citeF-11|[11]]]''' Glowinski, R. (2003) "Numerical Methods for Fluids (Part 3): Finite Element Methods for Incompressible Viscous Flow". Elsevier Science. Publicación desconocida
+'''[[#citeF-11|[11]]]''' Glowinski, R. (2003) "Numerical Methods for Fluids (Part 3): Finite Element Methods for Incompressible Viscous Flow". Elsevier Science.
 <div id="cite-12"></div>
-'''[[#citeF-12|[12]]]''' Reddy, J.N. (1986) "Applied functional analysis and variational methods in engineering". USA: McGraw-Hill. Publicación desconocida
+'''[[#citeF-12|[12]]]''' Reddy, J.N. (1986) "Applied functional analysis and variational methods in engineering". USA: McGraw-Hill.
 <div id="cite-13"></div>
-'''[[#citeF-13|[13]]]''' Orme, M.E. and Chaplain, M.A.J. (1997) "Two-dimesnional models of tumor angiogenesis and anti-angiogenesis strategies", Volume 14. IMA Journal of Mathematics Applied in Medicine and Biology 189&#8211;205
+'''[[#citeF-13|[13]]]''' Orme, M.E. and Chaplain, M.A.J. (1997) "Two-dimesnional models of tumor angiogenesis and anti-angiogenesis strategies". IMA Journal of Mathematics Applied in Medicine and Biology 14:189-205.
 <div id="cite-14"></div>
-'''[[#citeF-14|[14]]]''' Paweletz, N. and Knierim, M. (1989) "Tumor-related angiogenesis", Volume 9. Critical Reviews in Oncology Hematology 3 197&#8211;242
+'''[[#citeF-14|[14]]]''' Paweletz, N. and Knierim, M. (1989) "Tumor-related angiogenesis". Critical Reviews in Oncology Hematology 9(3):197-242
 <div id="cite-15"></div>
-'''[[#citeF-15|[15]]]''' Kesavan, S. (1989) "Topics in functional analysis and applications". India: Wiley. Publicación desconocida
+'''[[#citeF-15|[15]]]''' Kesavan, S. (1989) "Topics in functional analysis and applications". India: Wiley.
 <div id="cite-16"></div>
-'''[[#citeF-16|[16]]]''' Rudin, W. (1987) "Real and complex analysis". USA: McGraw-Hill. Publicación desconocida, 3rd. Edition
+'''[[#citeF-16|[16]]]''' Rudin, W. (1987) "Real and complex analysis", 3rd. Edition. USA: McGraw-Hill.
 <div id="cite-17"></div>
-'''[[#citeF-17|[17]]]''' Rudin, W. (1980) "Principios de Análisis Matemático". México: McGraw-Hill. Publicación desconocida, 3a. Edition
+'''[[#citeF-17|[17]]]''' Rudin, W. (1980) "Principios de Análisis Matemático", 3a. Edición. México: McGraw-Hill.
 <div id="cite-18"></div>
-'''[[#citeF-18|[18]]]''' Taylor, A.E. and Lay, D.C. (1980) "Introduction to functional analysis". USA: John Wiley. Publicación desconocida, 2nd. Edition
+'''[[#citeF-18|[18]]]''' Taylor, A.E. and Lay, D.C. (1980) "Introduction to functional analysis", 2nd. Edition. USA: John Wiley.

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 La existencia, unicidad y dependencia continua de la solución con respecto a los datos y parámetros del problema variacional mixto homogéneo [[#eq-15|(15)]], lo damos en el siguiente teorema vía el teorema de Lax-Milgram [[#theorem-teoremaLM|B.1]].
-<span id='theorem-teudcsp'></span>Teorema 1:  Sea <math display="inline">\Omega </math> un conjunto abierto y acotado de clase <math display="inline">C^2</math> en <math display="inline">\mathbb{R}^2</math> con frontera <math display="inline">\Gamma =\Gamma _D\cup \Gamma _N</math>, <math display="inline">\Gamma _D\cap \Gamma _N=\emptyset </math>. Si <math display="inline">\widehat{F}\in L^2(\Omega )</math>, <math display="inline">\widehat{h}\in L^2(\Gamma _N)</math> y <math display="inline">r>0</math>, entonces el problema variacional mixto homogéneo [[#eq-15|(15)]] tiene una única solución <math display="inline">w\in V</math>. Además, existe una constante <math display="inline">C>0</math> tal que
+<span id='theorem-teudcsp'></span>Teorema 1 (Existencia y unicidad):  Sea <math display="inline">\Omega </math> un conjunto abierto y acotado de clase <math display="inline">C^2</math> en <math display="inline">\mathbb{R}^2</math> con frontera <math display="inline">\Gamma =\Gamma _D\cup \Gamma _N</math>, <math display="inline">\Gamma _D\cap \Gamma _N=\emptyset </math>. Si <math display="inline">\widehat{F}\in L^2(\Omega )</math>, <math display="inline">\widehat{h}\in L^2(\Gamma _N)</math> y <math display="inline">r>0</math>, entonces el problema variacional mixto homogéneo [[#eq-15|(15)]] tiene una única solución <math display="inline">w\in V</math>. Además, existe una constante <math display="inline">C>0</math> tal que
 <span id="eq-16"></span>
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 alcanza su mínimo en <math display="inline">w</math>.
-Con el propósito de aplicar el teorema de Lax-Milgram [[#theorem-teoremaLM|B.1]], definimos: <math display="inline">B(w,v) = r\int _{\Omega }\nabla w\cdot \nabla v + \int _{\Omega }wv</math>, <math display="inline">(w,v)\in V\times V</math> y <math display="inline">\langle \mathcal{F},v\rangle = r\int _{\Gamma _N}\widehat{h}v + \int _{\Omega }\widehat{F}v</math>, <math display="inline">v\in V</math>. El objetivo es determinar <math display="inline">w\in V</math> tal que <math display="inline">B(w,v) = \langle \mathcal{F},v\rangle </math>, para todo <math display="inline">v\in V</math>.  En efecto. a) Es claro que <math display="inline">\mathcal{F}</math> es una funcional lineal en <math display="inline">V</math>.
+''Demostración.'' Con el propósito de aplicar el teorema de Lax-Milgram [[#theorem-teoremaLM|B.1]], definimos: <math display="inline">B(w,v) = r\int _{\Omega }\nabla w\cdot \nabla v + \int _{\Omega }wv</math>, <math display="inline">(w,v)\in V\times V</math> y <math display="inline">\langle \mathcal{F},v\rangle = r\int _{\Gamma _N}\widehat{h}v + \int _{\Omega }\widehat{F}v</math>, <math display="inline">v\in V</math>. El objetivo es determinar <math display="inline">w\in V</math> tal que <math display="inline">B(w,v) = \langle \mathcal{F},v\rangle </math>, para todo <math display="inline">v\in V</math>.  En efecto. a) Es claro que <math display="inline">\mathcal{F}</math> es una funcional lineal en <math display="inline">V</math>.
 b) Veamos que <math display="inline">\mathcal{F}</math> es continua en <math display="inline">V</math>. Aplicando primero la desigualdad de Schwarz para integrales (véase página 63 de <span id='citeF-16'></span>[[#cite-16|[16]]]), luego el teorema de la traza [[#theorem-teotraza|A.1]] y finalmente la desigualdad de Poincaré [[#theorem-teip2|A.3]], obtenemos:

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 que induce la norma [[#eq-W|(W)]], por lo que <math display="inline">H^m(\Omega )</math> es un  espacio de Hilbert.  Como antes, introducimos un importante subespacio de <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math>. Si <math display="inline">1\leq p<\infty </math>, entonces <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega )</math> es denso en <math display="inline">L^p(\Omega )</math>. También, si <math display="inline">\varphi \in \mathcal{D}(\Omega )</math>, entonces <math display="inline">\partial ^{\alpha }\varphi \in \mathcal{D}(\Omega )</math> para todo <math display="inline">\alpha \in \mathbb{N}^n</math>, por lo que <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega )\subset W^{m,p}(\Omega )</math> para cualquier <math display="inline">m</math> y <math display="inline">p</math>. Si <math display="inline">1\leq p<\infty </math>, se define el espacio <math display="inline">W_0^{m,p}(\Omega )</math> como la adherencia de <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega )</math> en <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math>. Así <math display="inline">W_0^{m,p}(\Omega )</math> es un subespacio cerrado de <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math> y sus elementos pueden ser aproximados en la norma de <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math> por funciones de clase <math display="inline">C^{\infty }</math> con soporte compacto contenido en <math display="inline">\Omega </math>. Cuando <math display="inline">p=2</math>, los espacios <math display="inline">W_0^{m,p}(\Omega )</math> se denotan como <math display="inline">H_0^{m}(\Omega )</math>. En general, <math display="inline">W_0^{m,p}(\Omega )</math> es un subespacio estricto de <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math>, salvo cuando <math display="inline">\Omega =\mathbb{R}^n</math> (véase <span id='citeF-15'></span>[[#cite-15|[15]]]).
-<span id='theorem-teotraza'></span>Teorema A.1 (de la traza, Kesavan (1989)<span id='citeF-15'></span>[[#cite-15|[15]]]):  Sea <math display="inline">\Omega \subset \mathbb{R}^n</math> un conjunto abierto y acotado de clase <math display="inline">C^{m+1}</math> con frontera <math display="inline">\Gamma </math>. Entonces existe un mapeo traza <math display="inline">\gamma =(\gamma _0,\gamma _1,\ldots ,\gamma _{m-1})</math> de <math display="inline">H^m(\Omega )</math> en <math display="inline">(L^2(\Omega ))^m</math> tal que
+<span id='theorem-teotraza'></span>Teorema A.1 (de la traza, Kesavan (1989) <span id='citeF-15'></span>[[#cite-15|[15]]]):  Sea <math display="inline">\Omega \subset \mathbb{R}^n</math> un conjunto abierto y acotado de clase <math display="inline">C^{m+1}</math> con frontera <math display="inline">\Gamma </math>. Entonces existe un mapeo traza <math display="inline">\gamma =(\gamma _0,\gamma _1,\ldots ,\gamma _{m-1})</math> de <math display="inline">H^m(\Omega )</math> en <math display="inline">(L^2(\Omega ))^m</math> tal que
 <ol style='list-style-type:lower-alpha;'>
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 </ol>
-<span id='theorem-teip'></span>Teorema A.2:  Sea <math display="inline">\Omega \subset \mathbb{R}^n</math> un conjunto abierto y acotado de clase <math display="inline">C^{1}</math> que yace sobre el mismo lado de su frontera <math display="inline">\Gamma </math>. Sean <math display="inline">u,v\in H^1(\Omega )</math>. Entonces para <math display="inline">1\leq i\leq n</math>, <math display="inline"> \int _{\Omega }u\,\frac{\partial v}{\partial x_i} = \int _{\Gamma }u\vert _{\Gamma }\, v\vert _{\Gamma }\, n_i - \int _{\Omega }\frac{\partial u}{\partial x_i}\,v</math>, donde <math display="inline">\mathbf{n}(\boldsymbol{x})=(n_1(\boldsymbol{x}),n_2(\boldsymbol{x}),\ldots ,n_n(\boldsymbol{x}))</math> es el vector normal exterior unitario sobre la frontera <math display="inline">\Gamma </math>.
+<span id='theorem-teip'></span>Teorema A.2 (de Green, Kesavan (1989) <span id='citeF-15'></span>[[#cite-15|[15]]]):  Sea <math display="inline">\Omega \subset \mathbb{R}^n</math> un conjunto abierto y acotado de clase <math display="inline">C^{1}</math> que yace sobre el mismo lado de su frontera <math display="inline">\Gamma </math>. Sean <math display="inline">u,v\in H^1(\Omega )</math>. Entonces para <math display="inline">1\leq i\leq n</math>, <math display="inline"> \int _{\Omega }u\,\frac{\partial v}{\partial x_i} = \int _{\Gamma }u\vert _{\Gamma }\, v\vert _{\Gamma }\, n_i - \int _{\Omega }\frac{\partial u}{\partial x_i}\,v</math>, donde <math display="inline">\mathbf{n}(\boldsymbol{x})=(n_1(\boldsymbol{x}),n_2(\boldsymbol{x}),\ldots ,n_n(\boldsymbol{x}))</math> es el vector normal exterior unitario sobre la frontera <math display="inline">\Gamma </math>.
-<span id='theorem-teip2'></span>Teorema A.3:  Sea <math display="inline">\Omega </math> un conjunto abierto y acotado en <math display="inline">\mathbb{R}^n</math>. Entonces existe una constante positiva <math display="inline">C=C(\Omega ,p)</math> tal que <math display="inline">\Vert u\Vert _{L^p(\Omega )} \leq C\sum _{i=1}^n\left\Vert \frac{\partial u}{\partial x_i}\right\Vert _{L^p(\Omega )}</math>, <math display="inline">u\in W_0^{1,p}(\Omega )</math>. En particular, <math display="inline">u\mapsto \sum _{i=1}^n\left\Vert \frac{\partial u}{\partial x_i}\right\Vert _{L^p(\Omega )}</math> define una norma sobre <math display="inline">W_0^{1,p}(\Omega )</math>, la cual es equivalente a la norma <math display="inline">\Vert \cdot \Vert _{1,p,\Omega }</math>. Sobre <math display="inline">H_0^1(\Omega )</math>, la forma bilineal <math display="inline">\langle u,v\rangle = \int _{\Omega }\sum _{i=1}^n\frac{\partial u}{\partial x_i}\frac{\partial v}{\partial x_i}</math> define un producto interno que induce una norma equivalente a la norma <math display="inline">\Vert \cdot \Vert _{1,\Omega }</math>.
+<span id='theorem-teip2'></span>Teorema A.3 (Desigualdad de Poincaré, Kesavan (1989) <span id='citeF-15'></span>[[#cite-15|[15]]]):  Sea <math display="inline">\Omega </math> un conjunto abierto y acotado en <math display="inline">\mathbb{R}^n</math>. Entonces existe una constante positiva <math display="inline">C=C(\Omega ,p)</math> tal que <math display="inline">\Vert u\Vert _{L^p(\Omega )} \leq C\sum _{i=1}^n\left\Vert \frac{\partial u}{\partial x_i}\right\Vert _{L^p(\Omega )}</math>, <math display="inline">u\in W_0^{1,p}(\Omega )</math>. En particular, <math display="inline">u\mapsto \sum _{i=1}^n\left\Vert \frac{\partial u}{\partial x_i}\right\Vert _{L^p(\Omega )}</math> define una norma sobre <math display="inline">W_0^{1,p}(\Omega )</math>, la cual es equivalente a la norma <math display="inline">\Vert \cdot \Vert _{1,p,\Omega }</math>. Sobre <math display="inline">H_0^1(\Omega )</math>, la forma bilineal <math display="inline">\langle u,v\rangle = \int _{\Omega }\sum _{i=1}^n\frac{\partial u}{\partial x_i}\frac{\partial v}{\partial x_i}</math> define un producto interno que induce una norma equivalente a la norma <math display="inline">\Vert \cdot \Vert _{1,\Omega }</math>.
 ==B Formulación variacional abstracta y el teorema de Lax-Milgram==
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 Una función <math display="inline">f\in L^{2}(\Omega )</math> vista como una distribución sobre <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega )</math>, se extiende a una forma lineal y continua sobre <math display="inline">H_{0}^{1}(\Omega )</math>, por medio de la aplicación <math display="inline">f:H_{0}^{1}(\Omega )\rightarrow \mathbb{R}</math> por <math display="inline"> \langle f,u \rangle = \int _{\Omega } f(\boldsymbol{x})u(\boldsymbol{x})d\boldsymbol{x}</math>, para todo <math display="inline">u \in H_{0}^{1}(\Omega )</math>.
-<span id='theorem-VP'></span>Definición: Sea <math display="inline">(H,\Vert \cdot \Vert )</math> un espacio de Hilbert, <math display="inline">f:H\rightarrow \mathbb{R}</math> una forma lineal y continua y <math display="inline">B:H\times H\rightarrow \mathbb{R}</math> una forma bilineal. Por problema variacional entendemos el problema de determinar <math display="inline">u\in H</math> tal que
+<span id='theorem-VP'></span>Definición B.1 (Problema variacional): Sea <math display="inline">(H,\Vert \cdot \Vert )</math> un espacio de Hilbert, <math display="inline">f:H\rightarrow \mathbb{R}</math> una forma lineal y continua y <math display="inline">B:H\times H\rightarrow \mathbb{R}</math> una forma bilineal. Por problema variacional entendemos el problema de determinar <math display="inline">u\in H</math> tal que
 {| class="formulaSCP" style="width: 100%; text-align: left;"
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 La existencia, unicidad y dependencia continua respecto de los datos iniciales de la solución de [[#theorem-VP|(A)]], se obtiene a través del teorema de Lax-Milgram.
-Definición: Sea <math display="inline">B</math> una forma bilineal sobre un espacio normado <math display="inline">(H,\Vert \cdot \Vert )</math>. <math display="inline">B</math> es continua si existe <math display="inline">M>0</math> tal que <math display="inline">|B(u,v)|\leq M\Vert u\Vert \Vert v \Vert </math> para todo <math display="inline">u, v \in H</math>, y es coerciva o <math display="inline">H</math>-elíptica si existe <math display="inline">m>0</math> tal que <math display="inline">|B(u,u)|\geq m\Vert u\Vert ^2</math> para todo <math display="inline">u\in H</math>. <math display="inline">B</math> es simétrica si <math display="inline">B(u,v)=B(v,u)</math> para todo <math display="inline">u,v\in H</math>.
+Definición B.2: Sea <math display="inline">B</math> una forma bilineal sobre un espacio normado <math display="inline">(H,\Vert \cdot \Vert )</math>. <math display="inline">B</math> es continua si existe <math display="inline">M>0</math> tal que <math display="inline">|B(u,v)|\leq M\Vert u\Vert \Vert v \Vert </math> para todo <math display="inline">u, v \in H</math>, y es coerciva o <math display="inline">H</math>-elíptica si existe <math display="inline">m>0</math> tal que <math display="inline">|B(u,u)|\geq m\Vert u\Vert ^2</math> para todo <math display="inline">u\in H</math>. <math display="inline">B</math> es simétrica si <math display="inline">B(u,v)=B(v,u)</math> para todo <math display="inline">u,v\in H</math>.
-<span id='theorem-teoremaLM'></span>Teorema B.1:  Sea <math display="inline">(H,\Vert \cdot \Vert )</math> un espacio de Hilbert, <math display="inline">f:H\rightarrow \mathbb{R}</math> una forma lineal y continua, y <math display="inline">B:H\times H\rightarrow \mathbb{R}</math> una forma bilineal continua y coerciva, entonces el problema variacional [[#theorem-VP|(A)]] tiene una única solución <math display="inline">u</math> en <math display="inline">H</math>. Además, <math display="inline">\Vert u\Vert \leq \frac{1}{m}\Vert f\Vert _{*}</math>, donde <math display="inline">\Vert f\Vert _{*}=\hbox{sup}\left\lbrace |\langle f,v\rangle |:\; v \in H \;\hbox{y}\;\Vert v\Vert \leq 1 \right\rbrace </math>. Si <math display="inline">B</math> es también simétrica, entonces la funcional <math display="inline">J:H\rightarrow \mathbb{R}</math> por <math display="inline"> J(v)=\frac{1}{2}B(v,v)-\langle f,v\rangle </math> para todo <math display="inline">v\in H</math> alcanza su mínimo en <math display="inline">u</math>.
+<span id='theorem-teoremaLM'></span>Teorema B.1 (de Lax-Milgram, Kesavan (1989) <span id='citeF-15'></span>[[#cite-15|[15]]]):  Sea <math display="inline">(H,\Vert \cdot \Vert )</math> un espacio de Hilbert, <math display="inline">f:H\rightarrow \mathbb{R}</math> una forma lineal y continua, y <math display="inline">B:H\times H\rightarrow \mathbb{R}</math> una forma bilineal continua y coerciva, entonces el problema variacional [[#theorem-VP|(A)]] tiene una única solución <math display="inline">u</math> en <math display="inline">H</math>. Además, <math display="inline">\Vert u\Vert \leq \frac{1}{m}\Vert f\Vert _{*}</math>, donde <math display="inline">\Vert f\Vert _{*}=\hbox{sup}\left\lbrace |\langle f,v\rangle |:\; v \in H \;\hbox{y}\;\Vert v\Vert \leq 1 \right\rbrace </math>. Si <math display="inline">B</math> es también simétrica, entonces la funcional <math display="inline">J:H\rightarrow \mathbb{R}</math> por <math display="inline"> J(v)=\frac{1}{2}B(v,v)-\langle f,v\rangle </math> para todo <math display="inline">v\in H</math> alcanza su mínimo en <math display="inline">u</math>.
 ===BIBLIOGRAFÍA===

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 ==A Espacios de Sobolev y desigualdad de Poincaré==
-Definición: Sea <math display="inline">L^{p}(\Omega )</math>, <math display="inline">1\leq p<\infty </math>, el espacio de las clases de todas las funciones <math display="inline">\varphi :\Omega \rightarrow \mathbb{R}</math> medibles y tales que <math display="inline">\vert \varphi \vert ^{p}</math> es integrable sobre <math display="inline">\Omega </math>. Si <math display="inline">\varphi \in L ^{p}(\Omega )</math>, se define la norma de <math display="inline">\varphi </math> como <math display="inline">\Vert \varphi \Vert _{L^p(\Omega )} = \left(\int _{\Omega } \vert \varphi \vert ^{p} d\boldsymbol{x}\right)^{1/p}, 1 \leq p < \infty </math>. <math display="inline">L^{\infty }(\Omega )</math> es el espacio de todas las clases de funciones <math display="inline">\varphi :\Omega \rightarrow \mathbb{R}</math> medibles y esencialmente acotadas sobre <math display="inline">\Omega </math>, véase <span id='citeF-18'></span>[[#cite-18|[18]]]. Si <math display="inline">\varphi \in L ^{\infty }(\Omega )</math> se define la norma de <math display="inline">\varphi </math> como <math display="inline">\Vert \varphi \Vert _{L^{\infty }(\Omega )} =\hbox{sup}^0\{ \vert \varphi (\boldsymbol{x})\vert :\boldsymbol{x}\in \Omega \} </math>, donde <math display="inline">\hbox{sup}^0</math> denota el supremo esencial de <math display="inline">\varphi </math> sobre <math display="inline">\Omega </math>.
+Definición A.1: Sea <math display="inline">L^{p}(\Omega )</math>, <math display="inline">1\leq p<\infty </math>, el espacio de las clases de todas las funciones <math display="inline">\varphi :\Omega \rightarrow \mathbb{R}</math> medibles y tales que <math display="inline">\vert \varphi \vert ^{p}</math> es integrable sobre <math display="inline">\Omega </math>. Si <math display="inline">\varphi \in L ^{p}(\Omega )</math>, se define la norma de <math display="inline">\varphi </math> como <math display="inline">\Vert \varphi \Vert _{L^p(\Omega )} = \left(\int _{\Omega } \vert \varphi \vert ^{p} d\boldsymbol{x}\right)^{1/p}, 1 \leq p < \infty </math>. <math display="inline">L^{\infty }(\Omega )</math> es el espacio de todas las clases de funciones <math display="inline">\varphi :\Omega \rightarrow \mathbb{R}</math> medibles y esencialmente acotadas sobre <math display="inline">\Omega </math>, véase <span id='citeF-18'></span>[[#cite-18|[18]]]. Si <math display="inline">\varphi \in L ^{\infty }(\Omega )</math> se define la norma de <math display="inline">\varphi </math> como <math display="inline">\Vert \varphi \Vert _{L^{\infty }(\Omega )} =\hbox{sup}^0\{ \vert \varphi (\boldsymbol{x})\vert :\boldsymbol{x}\in \Omega \} </math>, donde <math display="inline">\hbox{sup}^0</math> denota el supremo esencial de <math display="inline">\varphi </math> sobre <math display="inline">\Omega </math>.
 <math display="inline">L^{2}(\Omega )</math> es un espacio de Hilbert con el producto interno <math display="inline">\langle \varphi , \psi \rangle _{L^{2}(\Omega )} = \int _{\Omega }\varphi \psi \; d\boldsymbol{x}</math> para todo <math display="inline">\varphi , \psi \in L^{2}(\Omega )</math>.
-Definición: Se llama espacio de Sobolev <math display="inline">H^{1}(\Omega )</math> al espacio de las funciones <math display="inline">u\in L^{2}(\Omega )</math> cuyas derivadas parciales (en el sentido de las distribuciones) pertenecen a <math display="inline">L^{2} (\Omega )</math>, esto es, <math display="inline">H^{1}(\Omega )=\left\{u \in L^{2}(\Omega ):\frac{\partial u}{\partial x_{i}} \in L^{2}(\Omega ),\; 1\leq i\leq n \right\}</math>.
+Definición A.2: Se llama espacio de Sobolev <math display="inline">H^{1}(\Omega )</math> al espacio de las funciones <math display="inline">u\in L^{2}(\Omega )</math> cuyas derivadas parciales (en el sentido de las distribuciones) pertenecen a <math display="inline">L^{2} (\Omega )</math>, esto es, <math display="inline">H^{1}(\Omega )=\left\{u \in L^{2}(\Omega ):\frac{\partial u}{\partial x_{i}} \in L^{2}(\Omega ),\; 1\leq i\leq n \right\}</math>.
 El espacio <math display="inline">H^1(\Omega )</math> dotado del producto interno
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 Si denotamos por <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega )</math> al conjunto de todas las funciones de prueba sobre <math display="inline">\Omega </math>, es decir, funciones de clase <math display="inline">C^{\infty }(\Omega )</math> y de soporte compacto contenido en <math display="inline">\Omega </math>, entonces <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega ) \subset H^{1}(\Omega )</math>. Es especialmente útil el espacio <math display="inline">H_{0}^{1}(\Omega )=\overline{\mathcal{D}(\Omega )}</math>, es decir, la adherencia respecto de la norma de <math display="inline">H^{1}(\Omega )</math>, del espacio de las funciones de prueba <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega )</math>. <math display="inline">H_{0}^{1}(\Omega )</math> con la norma que hereda de <math display="inline">H^{1}(\Omega )</math> es también un espacio de Hilbert. Dicho de un modo un tanto impreciso, el espacio <math display="inline">H_{0}^{1}(\Omega )</math> es el formado por las funciones de <math display="inline">H^{1}(\Omega )</math> que se anulan sobre la frontera de <math display="inline">\Omega </math>. Decimos de un modo un tanto impreciso dado que la frontera de <math display="inline">\Omega </math> tiene medida nula, y dos funciones de <math display="inline">L^{2}(\Omega )</math> que son iguales salvo en un conjunto de medida cero son, como funciones de <math display="inline">L^{2}(\Omega )</math>, iguales. Para eliminar esta ambigüedad se introduce el concepto de traza de una función de <math display="inline">H^{1}(\Omega )</math>, véase por ejemplo <span id='citeF-15'></span>[[#cite-15|[15]]]. Extendemos la definición del espacio de Sobolev para funciones en <math display="inline">L^p(\Omega )</math>, <math display="inline">p\geq 1</math>, como sigue:
-Definición: Sea <math display="inline">m\geq 1</math> entero y <math display="inline">1\leq p\leq \infty </math>. El espacio de Sobolev <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math> se define como <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )=\left\{u\in L^p(\Omega ):\partial ^{\alpha }u\in L^p(\Omega )\;\;\forall \;\vert \alpha \vert \leq m,\;\alpha \in \mathbb{N}^n\right\}</math> dotada de la norma
+Definición A.3: Sea <math display="inline">m\geq 1</math> entero y <math display="inline">1\leq p\leq \infty </math>. El espacio de Sobolev <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math> se define como <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )=\left\{u\in L^p(\Omega ):\partial ^{\alpha }u\in L^p(\Omega )\;\;\forall \;\vert \alpha \vert \leq m,\;\alpha \in \mathbb{N}^n\right\}</math> dotada de la norma
 {| class="formulaSCP" style="width: 100%; text-align: left;"
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 que induce la norma [[#eq-W|(W)]], por lo que <math display="inline">H^m(\Omega )</math> es un  espacio de Hilbert.  Como antes, introducimos un importante subespacio de <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math>. Si <math display="inline">1\leq p<\infty </math>, entonces <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega )</math> es denso en <math display="inline">L^p(\Omega )</math>. También, si <math display="inline">\varphi \in \mathcal{D}(\Omega )</math>, entonces <math display="inline">\partial ^{\alpha }\varphi \in \mathcal{D}(\Omega )</math> para todo <math display="inline">\alpha \in \mathbb{N}^n</math>, por lo que <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega )\subset W^{m,p}(\Omega )</math> para cualquier <math display="inline">m</math> y <math display="inline">p</math>. Si <math display="inline">1\leq p<\infty </math>, se define el espacio <math display="inline">W_0^{m,p}(\Omega )</math> como la adherencia de <math display="inline">\mathcal{D}(\Omega )</math> en <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math>. Así <math display="inline">W_0^{m,p}(\Omega )</math> es un subespacio cerrado de <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math> y sus elementos pueden ser aproximados en la norma de <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math> por funciones de clase <math display="inline">C^{\infty }</math> con soporte compacto contenido en <math display="inline">\Omega </math>. Cuando <math display="inline">p=2</math>, los espacios <math display="inline">W_0^{m,p}(\Omega )</math> se denotan como <math display="inline">H_0^{m}(\Omega )</math>. En general, <math display="inline">W_0^{m,p}(\Omega )</math> es un subespacio estricto de <math display="inline">W^{m,p}(\Omega )</math>, salvo cuando <math display="inline">\Omega =\mathbb{R}^n</math> (véase <span id='citeF-15'></span>[[#cite-15|[15]]]).
-<span id='theorem-teotraza'></span>Teorema A.1:  Sea <math display="inline">\Omega \subset \mathbb{R}^n</math> un conjunto abierto y acotado de clase <math display="inline">C^{m+1}</math> con frontera <math display="inline">\Gamma </math>. Entonces existe un mapeo traza <math display="inline">\gamma =(\gamma _0,\gamma _1,\ldots ,\gamma _{m-1})</math> de <math display="inline">H^m(\Omega )</math> en <math display="inline">(L^2(\Omega ))^m</math> tal que
+<span id='theorem-teotraza'></span>Teorema A.1 (de la traza, Kesavan (1989)<span id='citeF-15'></span>[[#cite-15|[15]]]):  Sea <math display="inline">\Omega \subset \mathbb{R}^n</math> un conjunto abierto y acotado de clase <math display="inline">C^{m+1}</math> con frontera <math display="inline">\Gamma </math>. Entonces existe un mapeo traza <math display="inline">\gamma =(\gamma _0,\gamma _1,\ldots ,\gamma _{m-1})</math> de <math display="inline">H^m(\Omega )</math> en <math display="inline">(L^2(\Omega ))^m</math> tal que
 <ol style='list-style-type:lower-alpha;'>

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 En cuanto al contenido de este artículo, en la sección [[#3 Modelo matemático|3]], retomamos el modelo continuo dado por Anderson y Chaplain (<math display="inline">1998</math>) <span id='citeF-8'></span>[[#cite-8|[8]]], el cual consiste en un sistema de ecuaciones diferenciales que describen la respuesta migratoria inicial de las células endoteliales al TAF y la fibronectina. En la sección [[#4 Discretización en el tiempo y formulación variacional del modelo adimensionalizado|4]], realizamos la discretización en el tiempo mediante el método de diferencias finitas, que nos permite transformar el problema continuo formado por tres ecuaciones diferenciales parciales en un problema discreto en el que en cada tiempo se debe resolver una sola ecuación diferencial parcial de segundo orden de tipo elíptico, a la cual le aplicamos el método variacional al problema de contorno mixto homogéneo, que surge del modelo, para demostrar la existencia, unicidad y dependencia continua respecto de los datos iniciales de su solución débil.
-==3 Modelo matemático==
+==2 Modelo matemático==
 Partimos del modelo matemático de Anderson y Chaplain (1998) <span id='citeF-8'></span>[[#cite-8|[8]]]. Este modelo describe cómo las células endoteliales que emergen de un vaso padre, responden y migran a través de la motilidad aleatoria, de la quimiotaxis a través de gradientes del factor angiogénico tumoral (TAF) liberado por el tumor, y de la haptotaxis a través de gradientes de fibronectina en la matriz extracelular. En este modelo, la densidad de las células endoteliales (en o cerca de una punta de brote capilar) por unidad de área se denota por <math display="inline">n</math>, que está influenciada por la motilidad aleatoria, la quimiotaxis y la haptotaxis. La concentración de TAF y la concentración de fibronectina están representadas por <math display="inline">c</math> y <math display="inline">f</math>, respectivamente. La quimiotaxis está en respuesta a los gradientes de TAF y la haptotaxis está en respuesta a los gradientes de fibronectina. El sistema de ecuaciones diferenciales parciales en el modelo está dado por
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 donde <math display="inline">D=D_{n}/D_{c}</math>, <math display="inline">\chi =\chi _{0}c^{0}/D_{c}</math>, <math display="inline">\alpha =c^{0}/k_{1}</math>, <math display="inline">\rho =\rho _{0}f^{0}/D_{c}</math>, <math display="inline">\beta =\omega L^{2}n^{0}/f^{0}D_{c}</math>, <math display="inline">\gamma =\mu L^{2}n^{0}/D_{c}</math> y <math display="inline">\eta =\lambda L^{2}n^{0}/D_{c}</math>. El modelo adimensionalizado [[#eq-3|(3)]] con condiciones iniciales, parámetros y condiciones de contorno apropiadas, es el que usan Anderson y Chaplain <span id='citeF-8'></span>[[#cite-8|[8]]] para simular la migración (evolución) de las células endoteliales hacia la fuente de la señal tumoral. Es muy importante notar que solamente la primera ecuación del sistema [[#eq-3|(3)]], es la que contiene derivadas parciales espaciales, mientras que la segunda y tercera ecuación solo contienen la primera derivada en el tiempo. Así que al discretizar estas dos últimas ecuaciones con respecto al tiempo <math display="inline">t</math>, darán lugar a ecuaciones algebraicas. Por otro lado, el dominio espacial del modelo adimensionalizado [[#eq-3|(3)]] es el conjunto <math display="inline">\Omega = \left\{(x,y)\in \mathbb{R}^{2}:0 < x < 1,\; 0 < y < 1\right\}</math> y <math display="inline">\Gamma = \partial \Omega = \cup _{m=1}^{4}\Gamma _{m}</math>, donde <math display="inline">\Gamma _{1}=\{ (x,y)\in \Gamma : 0\leq x<1,\; y=0\} </math>, <math display="inline">\Gamma _{2}=\{ (x,y)\in \Gamma : x=1,\; 0\leq y<1\} </math>, <math display="inline">\Gamma _{3}=\{ (x,y)\in \Gamma : 0<x\leq 1,\; y=1\} </math> y <math display="inline"> \Gamma _{4}=\{ (x,y)\in \Gamma : x=0,\; 0<y\leq 1\} </math>.
-==4 Discretización en el tiempo y formulación variacional del modelo adimensionalizado==
+==3 Discretización en el tiempo y formulación variacional del modelo adimensionalizado==
 Discretizamos las derivadas parciales que aparecen en el lado izquierdo del sistema [[#eq-3|(3)]], usando un esquema progresivo para aproximar las derivadas parciales con respecto al tiempo <math display="inline">t</math>. Para simplificar notaciones, escribiremos <math display="inline">n</math>, <math display="inline">f</math> y <math display="inline">c</math> en lugar de <math display="inline">\tilde{n}</math>, <math display="inline">\tilde{f}</math> y <math display="inline">\tilde{c}</math>, respectivamente, teniendo siempre en cuenta las relaciones dadas en [[#eq-2|(2)]]. Así tenemos por ejemplo, <math display="inline">\frac{n(x,y,t+\Delta t)-n(x,y,t)}{\Delta t} \cong \frac{\partial n(x,y,t)}{\partial t}</math>, <math display="inline">\Delta t\neq 0</math>. Consideramos un intervalo de tiempo <math display="inline">[0, T]</math>, <math display="inline">N</math> entero positivo, <math display="inline">\Delta t=T/N</math> y puntos <math display="inline">t_k=k\Delta t</math>, <math display="inline">k=0,1,\ldots , N</math>, <span id='citeF-11'></span><span id='citeF-12'></span>[[#cite-11|[11,12]]]; y denotemos por <math display="inline">n^k=n(x,y,t_k)</math>, la primera ecuación del sistema [[#eq-3|(3)]] se discretiza en el tiempo como
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 Si hacemos <math display="inline">r=\Delta tD>0</math> y <math display="inline">u=n^k</math>, la ecuación [[#eq-4|(4)]] toma la forma <math display="inline">-r\nabla ^{2}u + u = F</math>, que es una ecuación diferencial parcial de segundo orden de tipo elíptico.
-===4.1 Formulación variacional del problema mixto===
+===3.1 Formulación variacional del problema mixto===
 Como observamos antes, Orme y Chaplain (1997) <span id='citeF-13'></span>[[#cite-13|[13]]] sugieren estudiar un problema mixto. Para ello, dividimos la frontera <math display="inline">\Gamma </math> de <math display="inline">\Omega </math> en dos partes disjuntas, es decir, <math display="inline">\Gamma = \Gamma _D \cup \Gamma _N</math> con <math display="inline">\Gamma _D \cap \Gamma _N=\emptyset </math>. El problema mixto lo formulamos como sigue:
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 g) Finalmente, como <math display="inline">B</math> es simétrica en <math display="inline">V\times V</math>, se sigue una vez más del teorema de Lax-Milgram [[#theorem-teoremaLM|B.1]] que la funcional <math display="inline">J:V\rightarrow \mathbb{R}</math> por [[#eq-17|(17)]] alcanza su mínimo en <math display="inline">w</math>.
-==5 Conclusiones==
+==4 Conclusiones==
 La aportación más relevante del trabajo consistió en aplicar el método variacional para demostrar, en el teorema [[#theorem-teudcsp|1]], la existencia, unicidad y dependencia continua de la solución débil del problema mixto homogéneo [[#eq-9|(9)]] con respecto a los datos y parámetros del problema. Como consecuencia, también se garantizó la existencia de la solución débil del problema no homogéneo [[#eq-5|(5)]].

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 ''Palabras clave:'' Células endoteliales, TAF, fibronectina,  problema mixto homogéneo, formulación variacional.
-==2 Introducción==
+==1 Introducción==
 El cáncer no es una enfermedad nueva. Papiros egipcios que datan de aproximadamente el año <math display="inline">1600</math> a. C. ya la describían <span id='citeF-1'></span>[[#cite-1|[1]]]. Sin embargo, fue hasta la invención del microcospio en el siglo XIX que comenzó el estudio patológico moderno de cáncer <span id='citeF-2'></span>[[#cite-2|[2]]]. El cáncer se ha vuelto un problema global de salud pública. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en <math display="inline">2015</math>, el cáncer es la primera o la segunda causa de muerte antes de los <math display="inline">70</math> años en <math display="inline">91</math> de <math display="inline">172</math> países, y ocupa el tercer o cuarto lugar en <math display="inline">22</math> países adicionales <span id='citeF-3'></span>[[#cite-3|[3]]]. Algunos factores de riesgo de cáncer se pueden vincular estrechamente con la herencia, los productos químicos, las radiaciones ionizantes, las infecciones o virus y los traumas. Los investigadores estudian cómo estos diferentes factores pueden interactuar de una manera multifactorial y secuencial para producir tumores malignos <span id='citeF-2'></span>[[#cite-2|[2]]]. Los tumores pueden ser benignos o malignos. La células de los tumores malignos presentan dos características que la distinguen de las normales: se reproducen de manera descontrolada, y son capaces de invadir y colonizar tejidos y órganos distantes, en lugares donde normalmente no pueden crecer <span id='citeF-4'></span>[[#cite-4|[4]]]. La combinación desafortunada de estas características es la que hace tan peligrosa y mortal a la mayoría de las formas del cáncer. Afortunadamente, existen muchos modelos matemáticos que permiten describir, bajo ciertas condiciones, la evolución de las células cancerígenas y el efecto que sobre ellas produce una terapia elegida con la intención de eliminar o, al menos, contener el crecimiento de un tumor <span id='citeF-5'></span>[[#cite-5|[5]]].